再取进展！国内研究学者合作揭秘“癌王”胰腺癌与神经细胞之间的信号转导途径

  胰腺癌以侵袭性和非侵袭性的神经变化为特征，即胰腺内的神经呈现出周围神经侵袭（PNI）和神经重塑（PNR）。

  12月2日，同济大学医学院附属第十人民医院徐晓蓉和上海理工大学附属市东医院徐选福共同通讯在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“Hedgehog-Gli1-derived exosomal circ-0011536 mediates peripheral neural remodeling in pancreatic cancer by modulating the miR-451a/VGF axis”的研究论文，研究结果表明，

  外泌体循环RNA-0011536通过激活Hedgehog-Gli1信号通路调控胰腺导管腺癌（PDAC）中的神经变化。此外，研究之后发现显示circ-0011536通过吸附miR-451a来促进VGF的表达。外泌体和循环RNA具有核酸酶抵抗性的独特优势，使它们成为研究新生物标志物和生物学机制的优秀潜在工具。未来，要进一步研究胰腺癌与神经细胞之间的信号转导途径，为最终找到阻断神经侵袭途径的治疗策略建立理论基础。

  胰腺癌以侵袭性和非侵袭性的神经变化为特征，即胰腺内的神经呈现出周围神经侵袭（PNI）和神经重塑（PNR）。胰腺导管腺癌（PDAC）中的PNI和PNR的发生率高达100％，与胰腺癌的预后紧密关联，并且也是晚期癌症疼痛的重要原因。

  在这项研究中，研究人员旨在探讨Gli1源性外泌体循环RNA circ-0011536在胰腺癌神经变化中的作用，并通过调节Hh信号通路来研究其潜在的分子机制。数据进一步表明，外泌体中的circ-0011536诱导了新生背根神经节（DRG）神经元的神经发生、重编程和轴突形成。在机制上，circ-0011536含有多个microRNA结合靶点，作为miR-451a的海绵，从而促进VGF的表达。研究之后发现为进一步研究外泌体循环RNA在激活Hh-Gli1信号通路的神经变化进展中的作用奠定了基础。

  为了调查Gli1上调是否促进PDAC细胞系的肿瘤进展，研究人员首先通过qRT-PCR和Western blotting检测了五个PDAC细胞系中的Gli1表达。至少四个PDAC细胞系（80.0%）相对于HPDE细胞上调了Gli1的表达，而CFPAC和PANC-1细胞的mRNA和蛋白质表达水平相比来说较低。为了进一步研究Gli1在PDAC细胞进展中的功能作用，研究人员在CFPAC和PANC-1细胞中构建了Gli1慢病毒（lenti-Gli1），并使用空病毒作为对照（EV-Gli1）。显微镜下的细胞荧光结果为转染效果超过80%。通过qPCR和Western blotting验证了Gli1过表达在RNA和蛋白质水平上的作用。此外，研究人员使用CCK-8法检测了Gli1表达上调对PDAC细胞增殖的影响。结果显示，过表达Gli1组的细胞增殖速率明显高于空组。

  研究人员使用Transwell方法检验测试Gli1在PDAC细胞侵袭能力中的作用。结果显示，在培养24小时后，lenti-Gli1组通过底部聚碳酸酯膜的细胞数量明显高于EV-Gli1组，细胞计数的差异具有统计学意义。Western blot结果证实了与增殖和侵袭相关的Ki-67和E-cadherin基因也表现出与功能一致的趋势。lenti-Gli1组中的E-cadherin降低，而Ki-67上调，表明Gli1过表达有效提升了PDAC细胞的增殖和侵袭能力。此外，Lenti-Gli1细胞中E-cadherin的蛋白水平降低，并且与Vimentin水平呈相反关系，因此暗示Gli1过表达可能导致PDAC细胞发生上皮间质转化（EMT）。

  外泌体循环RNA-0011536通过激活Hedgehog-Gli1信号通路调控胰腺导管腺癌（PDAC）中的神经变化。此外，研究之后发现显示circ-0011536通过吸附miR-451a来促进VGF的表达。外泌体和循环RNA具有核酸酶抵抗性的独特优势，使它们成为研究新生物标志物和生物学机制的优秀潜在工具。未来，要进一步研究胰腺癌与神经细胞之间的信号转导途径，为最终找到阻断神经侵袭途径的治疗策略建立理论基础。

  注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

  ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）